Neue Sichelzellentherapien werden dort unerreichbar sein, wo sie am dringendsten benötigt werden

Die Food and Drug Administration Genehmigung am Freitag Die Entwicklung zweier bahnbrechender gentherapeutischer Behandlungen der Sichelzellenanämie hat Menschen mit der quälenden Bluterkrankung einen seltenen Moment der Hoffnung und des Feierns beschert.

Aber es gibt keinen klaren Weg für das Neue Therapien – einmalige Behandlungen, die in klinischen Studien so effektiv waren, dass sie als Heilmittel gefeiert wurden – um die Länder zu erreichen, in denen die überwiegende Mehrheit der Menschen mit Sichelzellenanämie lebt. Kurz nach der Zulassung gaben ihre Hersteller Aufkleberpreise in Millionenhöhe bekannt: 3,1 Millionen US-Dollar für Lyfgenia, hergestellt von Bluebird Bio, und 2,2 Millionen US-Dollar für Casgevy, hergestellt von Vertex Pharmaceuticals.

Lyfgenia wird in den Vereinigten Staaten eingeführt. Vertex war Priorisierung der Zustimmung in sechs wohlhabenden Ländern – den Vereinigten Staaten, Italien, Großbritannien, Frankreich, Deutschland und Saudi-Arabien – dass, um eine SchätzungIn ihnen leben 2 Prozent der weltweiten Sichelzellenpopulation.

Dreiviertel der Sichelzellenpatienten weltweit leben in Afrika südlich der Sahara. Man geht davon aus, dass mehrere Millionen von ihnen so krank sind, dass sie für die neuen Therapien in Frage kämen, verglichen mit etwa 20.000 in den Vereinigten Staaten.

Viele afrikanische Patienten haben online aufmerksam die Nachrichten über den Erfolg der Behandlungen in klinischen Studien verfolgt. In Tansania verbreiteten sich Informationen über Casgevy vor einigen Monaten über eine WhatsApp-Gruppe, die Shani Mgaraganza für Mütter von Kindern mit Sichelzellenanämie eingerichtet hatte. Ihr Sohn Ramadhani (12) und ihre Tochter Nasra (10) leiden an der Erbkrankheit, die stechende Schmerzen verursacht und ihre Organe schädigt. Sie sagte, die Therapie klang wie ein Wunder.

„Alle sagten: ‚Gott sei Dank, unseren Kindern wird es gut gehen‘“, sagte sie.

Dann erfuhren die Mütter, was es voraussichtlich kosten würde. „Es wären Milliarden Tansania-Schilling“, sagte Frau Mgaraganza. „Das kann sich niemand leisten. Es war demoralisierend.“

Die Zugangsfrage steht für Jennifer Doudna, Wissenschaftlerin an der University of California, Berkeley, im Vordergrund teilte sich einen Nobelpreis für Chemie für die Pionierarbeit bei der Gen-Editing-Methode CRISPR, die Casgevy zugrunde liegt. „Heute wird es nicht allgemein verfügbar sein“, sagte sie. „Da wir nun diese Genehmigung haben, müssen wir wirklich herausfinden, wie wir es für mehr Menschen öffnen können.“

Zwei Schlüsselfaktoren machen es für Patienten in Afrika unerreichbar.

Erstens, der Preis: Die Behandlungen sind viel zu teuer für Regierungen, die Schwierigkeiten haben, die Grundversorgung im Gesundheitswesen zu bezahlen. In einigen Fällen können erhebliche zusätzliche Kosten anfallen, beispielsweise wenn ein Patient einen längeren Krankenhausaufenthalt für eine Gentherapie verbringen muss.

Das zweite Hindernis ist die medizinische Infrastruktur: Die Durchführung der Behandlung ist ein monatelanger Prozess in medizinischen Zentren, die Stammzelltransplantationen durchführen können. Den Patienten müssen ihre Zellen entnommen und zur Herstellung in ein Labor geflogen werden, sie müssen sich einer anstrengenden Chemotherapie unterziehen und einen langen Krankenhausaufenthalt ertragen.

„Ein Medikament, das so ressourcenintensiv ist wie dieses, ist an vielen Orten, an denen die Ressourcen für die Gesundheitsversorgung begrenzter sind, möglicherweise nicht geeignet“, sagte Dr. David Altshuler, Chief Scientific Officer von Vertex.

Er sagte, das Unternehmen arbeite an der Entwicklung billigerer und einfacherer Ansätze zur Behandlung von Sichelzellenpatienten auf der ganzen Welt, einschließlich einer einfachen Pille, die noch nicht am Menschen getestet wurde. „Das dauert lange und ich habe das Gefühl, dass wir am Anfang der nächsten Phase stehen“, sagte er.

Eine Sprecherin von Bluebird Bio, Jess Rowlands, sagte, es sei „die bedauerliche Realität“, dass die für solche Gentherapien erforderliche Infrastruktur „in weiten Teilen der Welt nicht existiert“. Bluebird werde „weiterhin in Ansätze investieren, die den globalen Zugang in Zukunft unterstützen könnten“, sagte sie.

Neue Medikamente kommen in wohlhabenden Ländern oft Jahre vor ihrer Ankunft in ärmeren Teilen der Welt auf den Markt. Die Unterschiede haben sich in den letzten Jahren verschärft, da eine Welle modernster Therapien zu atemberaubenden Preisen das Leben von Patienten in wohlhabenden Ländern verändert hat. Insbesondere Vertex wurde dafür kritisiert, dass das Unternehmen seine bahnbrechenden Mukoviszidose-Medikamente beibehalten hat außerhalb der Reichweite von Tausenden von Patienten in Ländern mit niedrigerem Einkommen.

Hersteller verlangen hohe Preise, selbst wenn klar ist, dass Länder mit niedrigerem Einkommen es sich nicht leisten können, diese Kosten zu bezahlen, um ihre Fähigkeit zu schützen, in Ländern wie den Vereinigten Staaten und Europa höhere Preise zu verlangen.

Dr. Obiageli Nnodu, Leiterin eines Sichelzellanämie-Programms an der Universität Abuja in Nigeria, hat mit einigen ihrer Patienten über die neue Gentherapie gesprochen. Es sei eine Quelle der Freude, sagte sie, „aber es ist nur einen Katzensprung entfernt.“

Es wird angenommen, dass die Mutation, die die Sichelzellenanämie verursacht, entstanden ist Vor 7.000 Jahren in Westafrika. (Weltweit sind die meisten Menschen mit dieser Krankheit afrikanischer Abstammung.) Sie trat am häufigsten an Orten auf, an denen Malaria endemisch war, da eine einzelne Kopie des Gens vor einer Infektion mit Malaria schützt. Aber zwei Kopien des Gens führen dazu, dass sich rote Blutkörperchen in Form einer Sichel verformen, was Blutgefäße verstopfen kann, was zu quälenden Schmerzen, Schlaganfällen und anderen Problemen führt, die das Leben verkürzen.

Casgevy verändert die DNA von Patienten, um die zugrunde liegende Ursache ihrer Krankheit zu beheben. In einer klinischen Studie wurden Schmerzkrisen beseitigt 29 von 31 Patienten mit Sichelzelle.

Fragen zum Zugang erstrecken sich auch auf die Vereinigten Staaten, wo viele Menschen mit der Krankheit arm sind und in Staaten leben, die ihre Medicaid-Programme nicht ausgeweitet haben.

Diejenigen, die Casgevy in den Vereinigten Staaten und anderen Ländern mit hohem Einkommen bekommen können, werden sich an medizinische Zentren wenden, die für die Durchführung von Stammzelltransplantationen akkreditiert sind. Fast 200 Klinische Programme in acht Ländern – die überwiegende Mehrheit in den Vereinigten Staaten und keines in Afrika – haben dieses Gütesiegel von der Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy erhalten, einer in den USA ansässigen Gruppe, die Krankenhäuser überprüft.

Die in diesen Krankenhäusern gesammelten Patientenzellen werden zu einer Produktionsstätte in den USA oder Europa geflogen. Dort werden Wissenschaftler das Gen-Editierungssystem CRISPR-Cas9 nutzen, um ein Schlüsselgen auszuschalten. Dies ist die erste zugelassene Therapie, die CRISPR verwendet.

Dieser komplexe und teure Prozess ist weit von der Versorgung entfernt, die den meisten afrikanischen Sichelzellenpatienten heute zur Verfügung steht.

Nur wenige afrikanische Länder verfügen überhaupt über ein routinemäßiges Screening von Neugeborenen auf Sichelzellenanämie, was in wohlhabenden Ländern Standard ist. Ohne Diagnose verpassen diese Kinder eine wichtige Behandlung mit Penicillin, die die Lungenentzündung verhindern kann, an der Sichelzellenanämie-Patienten als Babys häufig sterben. In Nigeria, Schätzungen zufolge sterben bis zur Hälfte der Kinder mit Sichelzellenanämie vor ihrem fünften Geburtstag.

Darüber hinaus haben viele keinen Zugang zu einem Medikament namens Hydroxyharnstoff, das die roten Blutkörperchen rund hält und starke Schmerzen lindert. Dieses Medikament kostet in Nigeria etwa 7 US-Dollar pro Patient und Monat, was für viele Familien immer noch unerschwinglich ist, sagte Dr. Nnodu. Viele ihrer Patienten hätten Schwierigkeiten, sich selbst grundlegende Schmerzmittel wie Folsäure und Analgetika zu leisten, sagte sie.

Bis zu den neuen Gentherapien war die einzige Heilung der Sichelzellenanämie eine Knochenmarktransplantation, bei der den Patienten ihre Stammzellen entfernt und durch gesunde Zellen eines Spenders ersetzt werden, der keine Sichelzellenanämie hat. Das Verfahren ist nur den schwersten Fällen vorbehalten, da es nicht immer funktioniert und riskant ist; es tötet 5 bis 20 Prozent derer, die es durchmachen, je nach Alter.

Mehrere medizinische Zentren in Subsahara-Afrika haben kürzlich damit begonnen, Knochenmarktransplantationen für Sichelzellenpatienten durchzuführen, aber nur eine Handvoll wohlhabender afrikanischer Patienten können sich diese leisten.

In Dodoma, der Hauptstadt Tansanias, hat das Benjamin Mkapa Hospital bisher fünf Transplantationen durchgeführt, wobei die Regierung die Rechnung von etwa 50.000 US-Dollar pro Patient übernahm. Dr. Stella Malangahe, eine dortige Hämatologin, sagte, dass ihre Patienten sie oft fragten, wann das Krankenhaus anfangen werde, Gentherapie anzubieten. Sie hat keine Antwort.

Eine kleine, aber wachsende Zahl afrikanischer Patienten reist für Knochenmarktransplantationen nach Indien, wo sie billiger sind und die Krankenhäuser mehr Erfahrung damit haben. Laut Dr. Vikas Dua, dem Leiter der pädiatrischen Hämatologie, hat das Fortis Memorial Research Institute in Gurugram am Rande von Neu-Delhi solche Transplantationen bei fast 100 afrikanischen Sichelzellenpatienten durchgeführt.

Frau Mgaraganza, die tansanische Mutter, die in einer Bank in Daressalam arbeitet, zog mit ihrer Familie im September vorübergehend nach Indien, damit ihre beiden Kinder dort Transplantationen erhalten konnten. Sie spendete ihre gesunden Stammzellen, und die Kinder unterzogen sich einer Chemotherapie und erhielten die neuen Zellen infundiert. Die endgültige Rechnung für zwei Transplantationen könnte 80.000 US-Dollar betragen – und sie überlegt immer noch, wie sie an das Geld kommen soll.

Die Kinder kämpfen mit den Nebenwirkungen der Transplantationsmedikamente. Frau Mgaraganza hätte es vorgezogen, wenn sie eine Gentherapie erhalten hätten, wovon sie durch das Ansehen von YouTube-Videos erfahren hat. Aber ihre Kinder könnten nicht warten, bis jemand einen Weg findet, es nach Afrika zu bringen, sagte sie.

Nkem Azinge, ein staatlicher Projektmanager in Abuja, Nigeria, hat Geld gespart, um eine Knochenmarktransplantation in Indien zu finanzieren. Mit 34 Jahren weiß sie, dass sie nur noch ein Jahrzehnt von der durchschnittlichen Lebenserwartung eines nigerianischen Sichelzellenpatienten entfernt ist und dass jede Schmerzkrise, die sie erlebt, ihre Organe weiter schädigt. Jetzt überlegt sie, ob sie ihren Indien-Plan auf Eis legen und stattdessen versuchen soll, einen Weg zu finden, eine Gentherapie im Ausland durchzuführen.

„Wenn ich die Chance dazu hätte, würde ich es tun, weil ich mit unvorstellbaren Schmerzen lebe“, sagte sie.

Über die Industrie hinaus auch andere Forschungsgruppen, darunter die National Institutes of Health und Dr. Doudna’s Das Innovative Genomics Institute in Berkeley entwickelt Techniken, die eine Gentherapie für Sichelzellenanämie billiger und einfacher durchzuführen machen würden. Experten warnen jedoch davor, dass die Wirksamkeit dieser Ansätze noch nicht nachgewiesen wurde und dass es noch viele Jahre dauern wird.

Die Zahl der Patienten mit Sichelzellenanämie in Afrika wird weiter wachsen, da die Vorsorgeuntersuchungen und der Zugang zu grundlegenden Eingriffen zunehmen und immer weniger Kinder im Säuglingsalter sterben. Dadurch erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass zwei Menschen mit dem genetischen Merkmal Sichelzellenanämie ein Kind bekommen, das an der Erbkrankheit leiden könnte.

Dr. Léon Tshilolo behandelt Patienten mit Sichelzellenanämie in einem Krankenhaus in Kinshasa, der Hauptstadt der Demokratischen Republik Kongo. Einige haben Mühe, jeden Monat auch nur 7 US-Dollar für Grundmedikamente aufzubringen; zwei sind für Knochenmarktransplantationen ins Ausland gereist. Zunehmend beschäftigen sie sich mit Gentherapien.

„Meine jungen Patienten, Heranwachsende, sie haben das Internet“, sagte er, „und sie sagen: ‚Herr Doktor, ich habe gesehen, dass einige Leute, die darunter leiden, vollständig geheilt werden – wann kommt das nach Kinshasa?‘“