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Am Freitag genehmigte die Food and Drug Administration die erste Gen-Editing-Therapie, die jemals beim Menschen eingesetzt wurde, zur Behandlung der Sichelzellenanämie, einer schwächenden Bluterkrankung, die durch ein einzelnes mutiertes Gen verursacht wird.
Die Behörde genehmigte auch eine zweite Behandlung mit konventioneller Gentherapie für Sichelzellenanämie, bei der keine Genbearbeitung eingesetzt wird.
Für die 100.000 erkrankten Amerikaner, von denen die meisten Schwarze sind, bieten die Zulassungen Hoffnung, endlich ohne ein Leiden zu leben, das unerträgliche Schmerzen, Organschäden und Schlaganfälle verursacht.
Während Patienten, ihre Familien und ihre Ärzte die Zulassungen der FDA begrüßen, wird es schwierig und teuer sein, eine der beiden Therapien zu erhalten.
„Es grenzt praktisch an ein Wunder, dass dies überhaupt möglich ist“, sagte Dr. Stephan Grupp, Leiter der Abteilung für Zelltherapie und Transplantation am Children’s Hospital of Philadelphia. Dr. Grupp, der für Vertex berät, sagte, sein medizinisches Zentrum hoffe, nächstes Jahr mit der Behandlung von Sichelzellenpatienten beginnen zu können.
Aber er fügte hinzu: „Ich bin sehr realistisch, was die Schwierigkeit angeht.“
Die Hürden für eine Behandlung sind vielfältig: Es gibt nur eine äußerst begrenzte Anzahl medizinischer Zentren, die zur Bereitstellung dieser Behandlung berechtigt sind; die Anforderung, dass die Zellen jedes Patienten individuell bearbeitet oder mit einem Gen versehen werden müssen; Verfahren, die so aufwändig sind, dass nicht jeder sie tolerieren kann; und ein Preisschild in Höhe von mehreren Millionen Dollar und potenzielle Versicherungshindernisse.
Infolgedessen wird laut Sichelzellenexperten voraussichtlich nur ein kleiner Teil der Patienten in den Vereinigten Staaten die neue Behandlung erhalten (ganz zu schweigen davon). Millionen von Sichelzellenpatienten im Ausland, insbesondere in Afrika, für die es vorerst möglicherweise völlig unerreichbar ist). Die F.DA. schätzt, dass etwa 20.000 Patienten – die 12 Jahre und älter sind und Episoden mit schwächenden Schmerzen hatten – für die Therapien in Frage kommen.
Die Gen-Editing-Behandlung mit dem Namen Exa-cel und dem Markennamen Casgevy wurde gemeinsam von Vertex Pharmaceuticals aus Boston und CRISPR Therapeutics aus der Schweiz entwickelt. Es benutzt CRISPRDie Nobelpreisträger Gen-Editing-Tool, um die DNA von Patienten zu zerschneiden. Bei einer kleinen Anzahl von Probanden in klinischen Studien wurden die Auswirkungen der Mutation korrigiert, die dazu führt, dass rote Blutkörperchen, die wie Sicheln oder Halbmonde geformt sind, sich in Blutgefäßen verfangen und diese verstopfen.
Casgevy ist die erste zugelassene Behandlung, die CRISPR verwendet. Außerdem benötigen die Patienten eine teure, intensive medizinische Versorgung und einen langen Krankenhausaufenthalt.
Die andere Behandlung heißt Lyfgenia und wird von Bluebird Bio aus Somerville, Massachusetts, hergestellt. Sie nutzt eine gängige Gentherapiemethode, um der DNA des Patienten ein gutes Hämoglobin-Gen hinzuzufügen.
Vertex sagt es Preis die Bearbeitung der Gene eines Patienten kostet 2,2 Millionen US-Dollar; für Bluebird es wird sein 3,1 Millionen US-Dollar.
Aber das Leben mit der Krankheit ist auch so äußerst kostspielig: Im Durchschnitt 1,7 Millionen US-Dollar für diejenigen, die über die gesamte Lebenszeit eines Patienten kommerziell versichert sind. Patienten selbst zahlen im Laufe ihres Lebens durchschnittlich etwa 44.000 US-Dollar aus eigener Tasche.
Für Patienten und die Ärzte, die sie behandeln, ist der Gedanke verlockend, frei von den Komplikationen der Sichelzellenanämie zu sein. Trotz der vielen Unbekannten geben medizinische Zentren an, dass sie Listen mit interessierten Patienten zusammenstellen, die bereit sind, eine Behandlung in Anspruch zu nehmen, sobald diese verfügbar ist.
„Wir sprechen zum ersten Mal über Überlebenschancen“, sagte Dr. Sharl Azar, medizinischer Direktor des umfassenden Behandlungszentrums für Sichelzellanämie am Massachusetts General Hospital. Die Patienten, sagte Dr. Azar, der zuvor Vertex beraten hatte, beginnen zu hoffen, dass sie 70 und 80 Jahre alt werden können, anstatt jung zu sterben.
Chancen und Hindernisse
Die Behandlung beginnt mit Krankenhausbesuchen, um die Knochenmarkstammzellen der Patienten zu entnehmen – die Vorläufer der roten Blutkörperchen, die behandelt werden, um die Produktion gesunder Blutkörperchen zu ermöglichen. Stammzellen müssen aus dem Knochenmark ins Blut abgegeben werden, damit sie gesammelt werden können. Um sie freizusetzen, injizieren Ärzte den Patienten ein Medikament, Plerixafor.
Es kann Monate dauern, bis genügend Stammzellen vorhanden sind, die zur Behandlung an eine zentrale Einrichtung geschickt werden können. Und Vertex verfügt nur über eine Genbearbeitungsanlage in den Vereinigten Staaten, in Tennessee, und eine in Europa. in Schottland. Die Anlage von Bluebird befindet sich in New Jersey.
Nachdem die Zellen eines Patienten mit CRISPR bearbeitet wurden, führen Techniker eine Reihe von Qualitätsprüfungen durch. Ungefähr 16 Wochen nach Beginn des Prozesses werden die Zellen an das medizinische Zentrum zurückgeschickt, um dem Patienten infundiert zu werden, sagte Dr. Julie Kanter, Direktorin des Zentrums für Sichelzellenanämie bei Erwachsenen an der University of Alabama in Birmingham.
Zu diesem Zeitpunkt müssen Ärzte das Knochenmark des Patienten mit einer intensiven Chemotherapie reinigen, um Platz für die neuen Zellen zu schaffen. Patienten bleiben einen Monat oder länger im Krankenhaus, während ihre bearbeiteten Stammzellen ihr Knochenmark neu besiedeln. Während dieser Zeit haben sie kein funktionierendes Immunsystem.
Vorausgesetzt, sie finden ein medizinisches Zentrum, das die neue Therapie anbietet. Die meisten Krankenhäuser werden Casgevy nicht anbieten können, selbst wenn sie es wollten. Bisher hat Vertex nur neun Zentren für die Behandlung zugelassen. Das Unternehmen sagt, dass es letztendlich etwa 50 davon genehmigen wird.
Bluebird verfügt über 27 autorisierte Zentren und plant, weitere hinzuzufügen.
Die Gen-Editing-Behandlung ist so anspruchsvoll und erfordert so viele Ressourcen, dass führende medizinische Zentren sagen, dass sie, selbst wenn sie dazu autorisiert wären, wahrscheinlich nur eine kleine Anzahl von Patienten pro Jahr behandeln könnten.
„Wir können nicht mehr als 10 pro Jahr machen“, sagte Dr. Kanter, der in der Vergangenheit für Vertex und Bluebird Bio beratend tätig war.
Und Dr. Kanter sagte: „Wir sind wirklich gut darin“, und fügte hinzu, dass ihr medizinisches Zentrum über umfangreiche Erfahrung in der Behandlung von Sichelzellenpatienten und der Teilnahme an den klinischen Bluebird-Studien verfügt.
Andere sagten dasselbe. „Fünf bis zehn pro Jahr“, sagte Dr. Jean-Antoine Ribeil, klinischer Direktor des Center of Excellence in Sickle Cell Disease am Boston Medical Center, das nach eigenen Angaben das größte Sichelzellenzentrum in Neuengland und eines von Vertex zugelassen ist seine Therapie anzubieten.
Vertex hat nicht bekannt gegeben, wie viele Patientenzellen es jedes Jahr bearbeiten kann, sondern erklärt lediglich, dass es zuversichtlich sei, den Bedarf zum Zeitpunkt der Einführung der Behandlung decken zu können.
Bluebird auch nicht. Aber, sagte Dr. Grupp, die Gentherapie von Bluebird gegen Thalassämie – eine genetische Störung, bei der der Körper nicht genügend Hämoglobin produziert – gibt einen Hinweis. Bluebird könne seit der Zulassung des Medikaments im August 2022 nur die Zellen von 50 Patienten pro Jahr behandeln. Und das gelte „für das ganze Land“, sagte Dr. Grupp.
Ein weiteres Hindernis stellen Versicherungszahlungen dar. Vor Beginn der Behandlung muss die Krankenkasse des Patienten der Zahlung zustimmen. Das könne Monate dauern, sagte Dr. David Jacobsohn, Leiter der Abteilung für Blut- und Knochenmarktransplantation am Children’s National Hospital in Washington. Sein medizinisches Zentrum ist unter anderem für die Durchführung der Vertex- und Bluebird-Behandlungen autorisiert.
Die meisten Sichelzellenpatienten sind über Medicaid versichert, bemerkte Dr. John DiPersio, Direktor des Zentrums für genetische und zelluläre Immuntherapie an der Washington University School of Medicine in St. Louis. Dr. DiPersio berät Vertex und Bluebird.
„Wenn jeder Sichelzellenpatient in Missouri behandelt würde, könnte sich der Staat das nicht leisten“, sagte er.
Ein weiteres Problem betrifft Unbekanntes über die neue Therapie. Während ein Gremium von FDA-Experten zu dem Schluss kam, dass die Die Vorteile überwogen die RisikenÄrzte bleiben sich der unerwarteten Ergebnisse bewusst.
„Wir wissen noch nicht, welche langfristigen Auswirkungen es haben wird“, sagte Dr. DiPersio. „Wir haben die Patienten nicht lange genug beobachtet – nur ein paar Jahre.“ Und Stammzellen, fügte er hinzu, „werden ewig leben“, wenn also CRISPR oder die Bluebird-Gentherapie genetischen Schaden anrichten, bleiben sie bestehen.
Wie sich Patienten und Ärzte fühlen
Haja Sandi, eine 19-jährige Studentin an der Rowan University in New Jersey, hofft, am Kinderkrankenhaus von Philadelphia ganz oben auf der Liste zu stehen.
Sie muss wegen der starken Schmerzen häufig ins Krankenhaus eingeliefert werden und muss Morphium einnehmen. Ihre Symptome zwangen sie zum Fernunterricht. „Ich könnte es auf keinen Fall persönlich machen“, sagte sie.
Als sie von der Vertex-Therapie hörte, kontaktierte sie das Krankenhaus in Philadelphia und fragte, ob sie diese erhalten könne.
„So Gott will, werde ich damit weitermachen“, sagte sie.
Unter anderem hofft das Kinderkrankenhaus von Philadelphia, auf die Liste der zugelassenen Zentren von Vertex zu gelangen, und plant, geeignete Patienten nach dem Prinzip „Wer zuerst kommt, mahlt zuerst“ aufzunehmen.
Wieder andere, wie das Children’s National Hospital in Washington, werden den am stärksten erkrankten Patienten Vorrang einräumen.
Dr. Azar beabsichtigt, einen anderen Ansatz zu verfolgen, wenn Massachusetts General die Genehmigung erhält. Er sagte, er wolle mit äußerster Vorsicht vorgehen, mit nur einem Patienten beginnen und den gesamten Prozess durchlaufen, bevor er weitere aufnehme.
Er befürchtet, dass ein Fehltritt die Behandlung derjenigen beeinträchtigen könnte, denen geholfen werden könnte.
Künftig werden die Therapien ohne die umfangreiche Unterstützung bereitgestellt, die die Unternehmen den Teilnehmern klinischer Studien gewährt haben. Und es wird ein Testfall für den Einsatz der CRISPR-Genbearbeitung zur Behandlung anderer Krankheiten sein. CRISPR Therapeutics untersucht derzeit die Genbearbeitung, um unter anderem Krebs, Diabetes und ALS zu behandeln.
„Es ist ein Segen und ein Fluch, dass wir zuerst gehen“, sagte Dr. Azar. „Sichelzellenanämie war noch nie die erste Erkrankung.“
Die Menschen, die eine Therapie suchen – meist schwarze Patienten –, misstrauen dem Gesundheitssystem oft, fügte er hinzu.
„Wir wollen das richtig machen“, sagte Dr. Azar. „Wir wollen nicht, dass sich Patienten wie Versuchskaninchen fühlen.“
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